En su inicio, el Isen recorre el valle de Nan Cúrunír, y recibe el tributo de innumerables arroyos de los picos meridionales de las Hithaeglir. En la Tercera Edad, el río pasa al este de las murallas exteriores del círculo de Isengard, y ante sus puertas se erige un sólido puente que permite cruzarlo. Durante las primeras 50 millas, fluye hacia el sur y es un torrente impetuoso. Luego gira hacia el oeste, y en los Vados del Isen se hace más ancho y poco profundo, por lo que es fácilmente atravesarlo incluso para ejércitos numerosos. En este punto hay además un islote rocoso justo en el centro del cauce.

El Isen pasa luego entre el brazo suroeste del final de las Montañas Nubladas y el pico más septentrional de las Ered Nimrais (el Paso de Rohan). Fluye en pendiente suave con gran anchura, profundidad y caudal durante unas 150 millas, hasta recibir las aguas del afluente Adorn, y luego otras 175 millas más hacia el oeste hasta desembocar en Belegaer en una estrecha ría. Entre sus fuentes y el Adorn, el Isen constituye la frontera noroeste de Calenhardon (Rohan) con las Tierras Brunas, mientras que en su último tramo delimita las regiones de Enedwaith al norte y Drúwaith Iaur al sur.

Durante toda la Segunda Edad, el Isen dificulta las comunicaciones entre norte y sur. No es navegable, y su ría no ofrece buenos puertos. Sólo los antepasados de los Dunlendinos lo cruzan con alguna frecuencia, mientras que un pueblo de pescadores, de posible ascendencia Drúadan, viven en su desembocadura. Pero durante la Tercera Edad, el río se convierte en la frontera noroeste de Gondor, y su importancia estratégica cambia por dos motivos: En primer lugar, los Numenoreanos construyen la fortaleza de Angrenost en su nacimiento, y en segundo lugar, el gran camino que une Gondor con Arnor pasa por los vados. Pero es con la fundación de Rohan cuando el Isen entra definitivamente en la historia. El río se convierte en territorio en litigio entre los Rohirrim y los Dunlendinos, especialmente a partir del 2700. Como ejemplo, en 2758 Wulf el traidor cruza el Isen para invadir Rohan durante el Largo Invierno. Y mucho más tarde, durante la Guerra del Anillo en 3019, el río es el escenario de los ataques del mago Saruman en las batallas de los Vados del Isen.

El 3 de marzo de 3019 ocurre el acontecimiento más importante en su geografía. Los Ents que están atacando Orthanc desvían el lecho del río en su nacimiento para que anegue el círculo de Isengard y sus calabozos. El Isen se empantana en Nan Cúrunír, secando prácticamente el cauce hasta los vados. Poco después, se restaura su flujo, y durante días, su curso arrastrará miles de inmundicias y desperdicios.